Über ein Jahr ist vergangen, seit die vermissten Passagiere des Flugs 828 und weitere Menschen plötzlich und auf rätselhafte Weise wieder aufgetaucht sind. Die Familie Stone arbeitet hart daran, ihre Freunde zu beschützen und ihre Feinde das Unglaubliche glauben zu lassen. Unterdessen werden neue Herausforderungen ihr Vertrauen und ihre Loyalität auf die Probe stellen…
Die beiden Agenten des Secret Service Myka Bering und Pete Lattimer werden zum Washington D.C. Museum gerufen, um den Präsidenten bei einem Besuch zu beschützen. Erfolgreich können sie ein Attentat auf ihn verhindern, doch es wird ein mysteriöses Artefakt aus dem Museum entwendet.
Daraufhin werden beide nach South Dakota beordert, wo sie dem von der Regierung geheimen gehaltenen „Warehouse 13“ unterstellt werden sollen. Der skurrile Leiter des Warehouse 13, Artie Nelson, empfängt Pete und Myka schließlich und weiht sie in das Geheimnis der riesigen Lagerhalle ein, in der sie fortan arbeiten sollen: in ihr sind verschiedenste Artefakte gelagert, die in der amerikanischen Geschichte von zentraler Bedeutung waren oder so gefährlich sind, dass die Menschheit davor bewahrt werden muss.
Die beiden sollen diese Gegenstände vor Feinden beschützen und Artefakte, die vermisst werden, wieder an ihren Platz bringen.
Die Einwohner von Alexandria stehen nun vor großen Herausforderungen.
Alexandria beheimatet mehr Menschen als versorgt werden können. Die vergangenen Ereignisse sorgen für Spannungen und die Situation droht zu eskalieren. Die Überlebenden begeben sich verzweifelt auf die Suche nach Vorräten, um Alexandria vor dem gleichen Schicksal zu bewahren, das schon so viele Gemeinschaften in der Vergangenheit ereilte. Dafür muss sich die Gruppe an neue Orte begeben, die sie vorher nie betreten hat.
Währenddessen wurden Eugene, Ezekiel, Yumiko, und Princess von mysteriösen Soldaten gefangengenommen.
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